近日，中山大学附属第六医院胃肠病学研究所李孟鸿教授及其合作团队在Advanced Science（2022IF=15.1）杂志上发表了题为 “CSN6-SPOP-HMGCS1 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via YAP1 Activation” 的文章。该研究发现COP9信号小体亚基6 (CSN6) 通过拮抗斑点型POZ蛋白 (SPOP) 泛素连接酶稳定HMGCS1，进而激活YAP1促进肿瘤的生长，为靶向肿瘤代谢异常的精准治疗提供了新思路。
目前，肝癌是一个全球性的健康问题，其发病率和死亡率在世界范围内不断上升，其中，肝细胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常见的肝癌形式，大约占肝癌总病例数的90%。且超过90%的HCC病例发生在有慢性肝病的背景下，任何造成肝硬化的病因都是HCC的危险因素，主要包括乙肝或丙肝病毒感染、慢性饮酒、糖尿病或肥胖相关的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD) 等。随着肥胖的流行，NAFLD预计将成为未来HCC的主要原因，而胆固醇升高是NAFLD相关癌症的重要指标之一，胆固醇由乙酰辅酶A经过30步酶促反应合成，即甲羟戊酸 (MVA) 合成途径。研究靶向胆固醇合成途径，有利于发现更加安全有效的NAFLD相关HCC的治疗方案与策略。
研究团队采用大数据进行联合肝癌组织微阵列免疫组化分析，发现CSN6在肿瘤组织中表达上调且与病人生存率低显著相关。进一步，采用CRISPR-Cas9基因编辑系统构建肝脏特异性CSN6基因敲除小鼠。通过构建原位肝癌自发模型，研究团队发现肝脏特异性敲除CSN6可抑制肝脏肿瘤生长，并降低小鼠血液胆固醇水平，这提示CSN6在肝癌发生发展中发挥重要作用。
为了阐明CSN6在肝癌中的作用机制，研究团队通过免疫共沉淀质谱和定量蛋白质组学分析，确定了68个潜在的CSN6直接作用靶点，并发现CSN6直接结合并调控HMGCS1（MVA合成相关途径关键酶，催化乙酰乙酰辅酶A，生成β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA））的蛋白质水平。进一步，发现CSN6可以调节MDM2的稳定性，从而破坏E3连接酶SPOP的稳定性，对抗SPOP介导的HMGCS1的泛素化和降解过程。因此，CSN6调控HMGCS1蛋白的稳定性，进而促进MVA途径和YAP1的转录激活，从而促进肿瘤的恶性进展。本研究第一次鉴定两个知名E3连接酶MDM2和SPOP之间存在相互调控，发现MDM2为知名抑癌基因SPOP的E3连接酶，提示SPOP除了在肿瘤突变之外，其低表达也是诱发肿瘤的重要因素之一。
最后，研究团队构建了患者来源的肿瘤异种移植模型，发现在CSN6高表达的肿瘤中， 靶向抑制HMGCS1提高了YAP1抑制剂的疗效。该研究确定了CSN6-HMGCS1-YAP1轴在介导HCC发生发展中的关键作用。
总之，该研究通过临床组织芯片，基因敲除小鼠和蛋白质组学等手段，鉴定了肥胖以及NAFLD相关肝癌发生发展的分子机制，解释了脂代谢异常与肝癌进展的潜在原因，为NAFLD相关HCC患者的临床治疗提供了潜在的指导策略与方法。
本论文通讯作者为中山大学附属第六医院李孟鸿教授、暨南大学基础医学与公共卫生学院张海鹏教授和中山大学肿瘤防治中心周仲国主任医师，第一作者为中山大学附属第六医院李凯副研究员、张家毓博士后、吕海文博士和杨金能硕士。本研究得到了国家重点研发和国家自然科学基金等项目资助。
（通讯员：张婷婷 戴希安 简文杨）
